Projet 1 : Ciblage thérapeutique d’intermédiaires et de voies de signalisation inflammatoires associés au développement du cancer de la vessie et à la formation de métastases
Résumé : La production de médiateurs inflammatoires et l’infiltration de leucocytes dans le microenvironnement tumoral sont une caractéristique commune à beaucoup des carcinomes chez l’humain. De multiples études suggèrent que les épisodes pathologiques d'inflammation sont associés avec la naissance des tumeurs hautement invasives et mortelles. En collaboration avec le Dr Gervais Bérubé (UQTR, Département de chimie, biochimie et physique (CBP)), nous avons caractérisé un nouveau dérivé de l’acide para-aminobenzoïque (DAB-1), montrant à la fois des activités anti-inflammatoires et anticancéreuses. Une première étude de ciblage thérapeutique in vivo avec un modèle ectopique murin de cancer de la vessie (cellules MB49-I) a démontré que des injections répétées de DAB-1 réduisaient jusqu’à 10 fois la taille des tumeurs chez les souris porteuses de tumeurs MB49-I. Plus important encore, le nombre de métastases pulmonaires et le taux de survie sont passés de 13 et 62 % dans le groupe témoin à 0 métastase et 100 % souris vivantes dans le groupe traité pendant 18 jours. Ainsi, ces résultats fournissent une preuve de principe préclinique pour l'utilisation de ces petites molécules comme agents thérapeutiques anticancéreux. Notre objectif à long terme est de développer une nouvelle stratégie thérapeutique, avec moins d'effets secondaires et qui impliquerait l’utilisation d'agents de synthèse capables de cibler les principaux médiateurs et voies de signalisation pro-inflammatoires, pro-invasives et prométastatiques dans les différents types cellulaires qui composent les tumeurs.
Projet 2 : Étude du rôle régulateur de LIF, de l’oncostatine M et de la mélatonine dans l’intégration des signaux pro-inflammatoires par le trophoblaste et les macrophages
Résumé : L’étude proposée vise à démontrer que certains facteurs placentaires (c.-à-d. déciduales et trophoblastiques) ayant une activité immunomodulatrice sont les principaux régulateurs des signaux pro-inflammatoires intégrés par les macrophages (Mfs) et les trophoblastes en situation de stress inflammatoire au cours de la gestation. Parmi ces facteurs, nous nous intéressons particulièrement à LIF (leukemia inhibitory factor) et à l’OSM (oncostatin M), deux cytokines de la famille de l’interleukine 6 (IL6), ainsi qu’à la mélatonine et la sérotonine, tous deux dérivés du tryptophane. L’hypothèse de recherche de ce projet de collaboration est que LIF, l’OSM, et la mélatonine agiraient de concert pour protéger le placenta et l’embryon en cas de stress inflammatoire au cours de la gestation. Ce processus serait médié par le maintien des fonctions immunomodulatrices des trophoblastes et des Mfs. Au niveau moléculaire, le mécanisme d’action impliquerait une action indirecte via l’expression des médiateurs anti-inflammatoires ou directement par une régulation négative des molécules de signalisation activées par certaines molécules pro-inflammatoires, notamment le LPS (lipopolysaccharide) bactérien, l’IFNγ (gamma interféron), le TNFα (tumor necrosis factor) et le GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor). Plus particulièrement dans la présente étude, nous allons porter notre attention sur l’OSM, la mélatonine, le LPS et l’IFNγ. Ainsi, en utilisant des cultures primaires de trophoblastes et de Mfs, nous proposons les objectifs suivants : 1) Déterminer le niveau d’expression des facteurs anti-inflammatoires produits par les cellules trophoblastiques et les Mfs en réponse à LIF, l’OSM et la mélatonine ; 2) Évaluer le rôle régulateur de LIF, l’OSM et de la mélatonine sur l’activation des voies de signalisation pro-inflammatoires dans les cellules trophoblastiques et les Mfs.
Projet 3 : Rôle des facteurs gestationnels dans l’intégration des signaux inflammatoires et métaboliques par le trophoblaste et les macrophages utérins
Résumé : Les macrophages (Mφs) tissulaires, très abondants dans l'utérus en gestation favorisent normalement l’homéostasie tissulaire et l’implantation embryonnaire. Cependant, les Mφs peuvent provoquer des lésions tissulaires lorsqu'ils sont activés en cas d’infection entraînant ainsi une perte embryonnaire précoce. Puisque les Mφs jouent des fonctions opposées dans les tissus reproducteurs, les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent leur différenciation et leur adaptation pendant la gestation et l’infection doivent être approfondis. Nous avons identifié les cytokines gestationnelles LIF, OSM et TGFbeta1 en tant que modulateurs clés des réponses inflammatoires médiées par les Mφs. Cependant, les mécanismes sous-jacents aux activités anti-inflammatoires de ces cytokines dans les cellules immunitaires et non immunes sont encore inconnus. Dans cette proposition, nous tiendrons compte d’un nouveau concept issu d'études récentes sur le métabolisme cellulaire des Mφs, selon lequel l’adaptation métabolique au cours de leur activation est déterminante pour dicter les fonctions des Mφs dans l’inflammation et la réparation des tissus. Considérant que l’adaptation des voies métaboliques pendant la gestation affectera le rôle fonctionnel des cellules immunes maternelles et fœto-placentaires, mon programme de recherche consiste à étudier et à comprendre le rôle des cytokines utérines, des substrats énergétiques et des intermédiaires métaboliques dans l’orchestration des événements inflammatoires à l'interface des systèmes reproducteur et immunitaire. Plus précisément, ce projet propose de déterminer les propriétés anti-inflammatoires et métaboliques des cytokines LIF, OSM et TGFbeta1, indispensables à la préparation de l'utérus en vue d'une implantation et d'une placentation réussies chez les mammifères. Nous allons : 1) Définir la reprogrammation immunométabolique des Mφs et du trophoblaste sous le contrôle des cytokines anti-inflammatoires; et 2) Étudier l'interaction entre les substrats énergétiques et les cytokines anti-inflammatoires dans la modulation de l'inflammation induite par les endotoxines in vitro et in vivo. Des modèles in vitro et in vivo très pertinents et différentes approches pharmacologiques et génétiques seront utilisés pour confirmer que LIF, OSM et TGFbeta1 sont des déterminants clés de la reprogrammation immunométabolique des Mφ et des trophoblastes. Comprendre le rôle de ces cytokines dans la régulation des processus métaboliques est essentiel à la fois pour comprendre comment elles agissent pour contrôler les réponses inflammatoires et pour découvrir les principaux régulateurs moléculaires contrôlant les processus impliqués dans la résolution de l'inflammation dans l'utérus en gestation. Pour cette raison, notre programme de recherche est essentiel pour mieux comprendre la fonction de reproduction des mammifères, avec de nombreuses applications, allant de l’industrie laitière à la fertilité humaine.
