II. Gynéco-pathologie

2.1 Immunologie de la reproduction

Bien que le CD40 et le CD40L soient exprimés par le tissu utérin humain, leur rôle respectif dans un processus normal ou pathologique n'a pas encore été établi expérimentalement. Ainsi, les études proposées seraient parmi les premières à attribuer un rôle physiologique à l'activation de CD40 par CD40L, par C4BP et par Hsp70, et à l'activation de v3 par le CD40L à la surface des cellules utérines normales. En effet, le rôle de CD40 au niveau des fibroblastes, des cellules épithéliales ou endothéliales commence à peine à se préciser, alors que l'activation de CD40 par C4BP ou par Hsp70 à la surface des cellules non-hématopoïétiques n'a jamais été rapportée. De plus, ces recherches établiront pour la première fois si la liaison de C4BP et de Hsp70 à la surface des cellules utérines normales se fait via le CD40 ou via un autre récepteur à caractériser. S'il s'agit de CD40, la priorité sera d'étudier les signaux intracellulaires engendrés par les interactions C4BP/CD40 et Hsp70/CD40. Ces études préciseront les mécanismes moléculaires de la résistance ou de la sensibilisation des cellules utérines anormales aux réponses immunes humorales, phagocytaires, ou T cytotoxiques. Par contre, la découverte d'un récepteur différent ouvrira la porte à de nouveaux concepts et hypothèses de travail, non seulement en reproduction mais aussi en immunologie.

Ces études aborderont également un autre sujet d'intérêt en reproduction : le rôle des intégrines dans la fonction normale et pathologique de l'endomètre utérin. En déterminant que la surface des cellules utérines normales expriment à la fois le CD40 et l'intégrine v3, ces travaux permettront d'évaluer l'importance de ces deux récepteurs dans les réponses véhiculées par le CD40L. Des études éventuelles porteront sur l'impact des interactions CD40L/v3 dans l'implantation et l'angiogenèse de l'embryon, ainsi que dans la pathogenèse du cancer utérin.

Les études proposées portant sur les interactions entre les cellules utérines et les leucocytes permettraient éventuellement de déterminer les mécanismes de régulation de l'expression des immuno-suppresseurs impliqués dans l'implantation et l'immuno-tolérance de l'embryon et la prolifération/survie des foyers endométriaux pathologiques. L'étude sur des modèles animaux CD40-/- et CD40L-/- sera nécessaire pour confirmer les études in vitro et attribuer un rôle physiologique in vivo à chacun des membres du système CD40/CD40L. Ces modèles permettront également d'établir le rôle d'autres facteurs dépendants de l'activité biologique de CD40 ou CD40L dans la physiologie du système reproducteur femelle.

Selon les objectifs proposés et les concepts qui découleront de ces travaux, ces études pourraient fournir les informations nécessaires pour développer de nouvelles approches thérapeutiques. Dans cette optique, le blocage de tous les activateurs potentiels de CD40, l'utilisation de C4BP et/ou de Hsp70 en remplacement de CD40L, la déplétion des immuno-suppresseurs ou l'activation des leucocytes cytotoxiques spécifiques pourraient être envisagés, selon le cas, pour traiter l'infertilité, l'endométriose et les cancers d'origines utérine ou ovarienne.
Ce travail en fait en collaboration avec les laboratoires de Carlos Reyes-Moreno et Eric Asselin.