Source : Iroquois allant à la guerre (C-003165) ANC, « Iroquois allant à la guerre », (par Jacques Grasset de Saint-Sauveur), 1796. Reproduction : C-003165.
Coupés du réseau de traite franco-améridien, les Iroquois, dont les ressources du territoire s'épuisent, décident de détourner à leur profit les fourrures des nations nomades. Leurs raids contre le réseau commercial huron-français deviennent plus fréquents. Ils pillent les convois hurons en route vers Montréal et harcèlent les chasseurs algonquins jusqu'à Tadoussac pour s'accaparer du produit de leur chasse.
Vers 1640, la Huronie se voit affaiblie par une série d'épidémies, la famine, l'activité missionnaire et les dissensions internes qui en découlent. Elle n'arrive pas à se maintenir face aux attaques répétées des Iroquois mieux armés. Les Iroquois sont aussi avantagés par la qualité et l'abondance des marchandises qu'ils reçoivent de leur allié anglais. Dans l'ensemble, les produits anglais sont bien meilleur marché. En échange de la même quantité de fourrures, les Hurons-Wendats obtiennent moins de marchandises de la part des Français que les Iroquois des Anglais. Par exemple, en 1689, pour obtenir un fusil, ils doivent donner cinq castors à Montréal alors que deux suffisent en Nouvelle-Angleterre. Pour une couverture de drap rouge, les Français demandent deux castors comparativement à un chez les Anglais.
Entre 1648 et 1650, la population huronne est repoussée hors de son territoire et dispersée. Une partie des Hurons-Wendats se joint aux Iroquois, une autre, accompagnée de membres des nations voisines, se réfugie vers l'ouest. D'autres Hurons-Wendats rejoignent leur allié français et s'installent à l'île d'Orléans.
Les Iroquois se sont attaqués aux Neutres, aux Pétuns, aux Ériés et aux Népissingues qu'ils ont dispersés, puis aux Andastes. Pourtant bien armés par les Suédois, les Andastes sont affaiblis par des conflits territoriaux avec ces derniers. Cette série de victoires iroquoises a comme conséquence la destruction du cercle d'alliés des Hurons-Wendats. Les Iroquois chassent désormais sur le territoire des nations qu'ils ont repoussées. En dehors des rivalités dans le commerce des fourrures, les épidémies expliquent également l'intensification de la guerre par les Iroquois. De nombreux prisonniers, des Hurons-Wendats, des Pétuns et des Neutres, sont intégrés aux communautés iroquoises afin de compenser les pertes humaines dues à la maladie et à la guerre. La société iroquoise les assimile progressivement. Elle devient, comme d'autres groupes autochtones qui accueillent des réfugiés, une société très cosmopolite.