Graphique : La population autochtone jusqu'en 1650, John A. Dickinson et Bryan Young, Brève histoire socio-économique du Québec, Sillery, Septentrion, 1992, p.35
Les chercheurs ne s'entendent pas sur l'importance de la mortalité due aux épidémies. Même si les calculs varient énormément, l'ampleur du dépeuplement est indéniable. Selon les régions, de 50% à 95% des Autochtones meurent à cause des maladies apportées par les Européens. Plus des deux tiers des Hurons-Wendats disparaissent suite aux épidémies de variole qui les frappent entre 1630 et 1640. Trente ans plus tard, plus d'un millier d'Iroquois en meurent. Des bourgades sont entièrement décimées et certaines nations disparaissent. Les Autochtones des missions situées dans la vallée du Saint-Laurent sont aussi durement touchés et plusieurs jeunes enfants en meurent.
Les témoignages des observateurs européens confirment la gravité de la situation. Quand les Européens arrivent, le pays est peuplé. Par la suite, on parle d'une «population clairsemée» et de la «désolation du pays». La religieuse ursuline Marie de l'Incarnation écrit à la fin de sa vie que les Amérindiens étaient vingt fois plus nombreux trente ans auparavant. À cette époque, une importante épidémie avait touché les populations de l'Amérique du Nord-Est. Les maladies d'origine européenne continueront à dévaster les premiers habitants tant qu'ils n'auront pas développé de réactions immunitaires par sélection naturelle ou grâce à la vaccination à la fin du 19e siècle.
L'impact des épidémies sur les sociétés autochtones
Les vagues successives d'épidémies bouleversent les familles, les communautés et plus largement les nations autochtones. Dans un premier temps, l'infection frappe autant les adultes que les enfants et les aînés. Par la suite, la maladie touche surtout les enfants, qui n'ont pas encore développé d'immunité, et les aînés moins résistants. Quand la maladie atteint presque tous les membres d'une communauté, cela rend difficile la poursuite des activités les plus vitales, celles nécessaires à la survie du groupe comme la récolte, la pêche, la chasse ou la cueillette. Les activités de subsistance étant ralenties, la famine survient souvent. Ceux qui survivent sont affaiblis. Certains meurent d'infections secondaires, d'autres sont plus fragiles quand survient une nouvelle épidémie.
Désorganisées de l'intérieur, les communautés deviennent plus vulnérables face à leurs ennemis traditionnels et aux nouveaux venus, les colonisateurs européens. Alors que les populations autochtones ne cessent de diminuer, la population d'origine européenne augmente rapidement. Dans ce contexte, les Amérindiens perdent graduellement leur importance démographique, économique et stratégique.